У Бугарском и Византијском царству

Након словенске опсаде у VII веку, нишка епископија престала је да постоји. Постоје претпоставке да су света браћа Кирило и Методије када су кренули да покрштавају Моравску извесно време провели у Нишу. Такође, се може са сигурношћу тврдити да је читава територија данашње нишке епископије покрштена у првој половини IX века, када су Петочисленици, ученици свете Браће преко Ниша бежали од Немаца према Охриду.

Године 990. основано је Самуилово царство са седиштем у Охриду и охридска архиепископија под коју је припала и нишка епархија. Када је византијски цар Василије II Бугароубица савладао Бугаре 1018. године и када је разорено Самуилово царство није престала да постоји и охридска архиепископија. Својим повељама из 1019. и 1020. године, цар Василије II подчинио је све епархије некадашњег Самуиловог царства архиепископији у Охриду. На десетом месту налазила се нишка епископија, која је сада обухватала Ниш, Ремесијану, Κομπλος град који до данас није откривен, стари римски град Хамеум код данашњег Прокупља, Топлички округ, и Сврлигос, данашњи Сврљиг до реке Тимока. Нишка епископија овим повељама добила је право на 40 клирика и 40 парика.

Након великог раскола 1054. године на простору нишке дијацезе водиле су се борбе за духовну власт између Византије и римског папе. До оснивања самосталне српске државе, Ниш и епископија нишка били су у саставу Византијског царства и охридске архиепископије. У Нишу је тада постојала Црква светог великомученика Прокопија. Када су 1070. године Угари напали Ниш, угарски краљ Соломон однео је једну руку светог Прокопија у Сирмијум и положио у Цркву светог Димитрија.